周其鉴出生于广宁县新楼村，父亲是乡村教师，因家境不好，周其鉴幼年未能上学，在家参加农业劳动，父亲有空教他识字。他和农民朝夕相处，农民生活的困苦和反抗精神都深深地印在他的脑海里。15岁那年，他开始进入高等小学读书。

1918年秋，周其鉴到广州，考上了广东省立第一甲种工业学校，就读染织科。在校中阅读十月革命的消息报道和《新青年》《每周评论》《新潮》等进步刊物，和同学们谈论时局和抨击军阀政府的腐败无能，在传播新思想的潮流中，周其鉴、阮啸仙、刘尔崧、张善铭四人被广州青年学生誉为甲工的“四大金刚”。

1919年五四爱国运动爆发后，“四大金刚”在校内组织了学生会，周其鉴被选为会长。他们在校内外发动、组织同学参加爱国集会和示威游行，向社会各界开展宣传活动，在广泛发动青年学生的基础上，成立了“广东中等以上学校学生联合会”，周其鉴当选为副会长。学联成立后，多次组织同学罢课和示威游行，掀起抵制日货、提倡国货的群众运动。他们曾组织学生到大新、先施、真光三大公司搜查出大量日货并予以销毁。

1920年，周其鉴组织同学参加广州工人五一国际劳动节纪念大会和当晚的提灯晚会。

1921年，周其鉴加入中国共产党。他利用假日，到工农群众中传播马克思主义。在校内，他曾发动罢课向推行封建教育制度、贪污公款的校长进行斗争。

1922年秋，周其鉴从广东省立第一甲种工业学校毕业后，遵照党的指示，到中国劳动组合书记部广东分部工作，参与创办爱群通讯社。他还在广州、番禺、东莞等地发动和领导油业工人罢工，经过多次与资本家周旋，迫使资本家答应增加工人工资，赔偿罢工工人的经济损失。

1924年春，周其鉴以中国国民党中央农民部特派员的身份，带领一支由共产党员、觉悟工人、革命知识青年30多人组成的队伍，到广宁开展农民运动。在广宁组织农民协会，建立农民武装，建设党的组织，开展减租运动，有力地打击了反动地主势力，使广宁县成为全省开展农运较好的县份之一。中共中央机关报《向导》曾发表蔡和森介绍广宁农民运动的文章，称赞它是“历史的大事变”。

1925年5月，周其鉴出席了广东省第一次农民代表大会，并被选为广东省农民协会第一届执行委员会委员，随后兼任省农会驻西江办事处主任。1926年4月底，西江地区的农会会员达11万，正如周其鉴指出的一样：西江流域的许多山乡均为犁头旗随风飘扬之境。

1926年，周其鉴调任省农会执行委员会常委兼北江办事处主任，重组农会领导机构，使曲江农运得到恢复和发展，打开了北江农运新局面。

1926年5月1日，广东省第二次农民代表大会在广州召开，周其鉴出席此次大会，并作了《西江办事处会务报告》，并当选为省农协会常务执行委员。

1926年5月至9月，毛泽东在广州主持第六届农民运动讲习所，周其鉴受聘为兼职教员，讲授《广宁、高要、曲江农运状况》，介绍他在西江、北江开展农民运动的情况与经验。他还撰写了《广宁农民反抗地主始末记》一书，详尽地记述了广宁农民英勇反抗地主的动人情景；总结了党发动、组织和武装农民开展政治、军事和经济斗争的经验。这本书和彭湃所写的《海丰农民运动报告》都被毛泽东编入“农民问题丛刊”，供全国农民运动干部学习。

四一五反革命政变后，周其鉴遵照党的指示，到清远等地传达中共广东区委关于以武装暴动反击国民党反动派的指示，把清远和花县农民组成一个农军大队，将清远农协改组为“非常时期特别委员会”，负责农会和农军的指挥工作。

1927年4月，北江工农革命军成立，周其鉴任副总指挥，并率部北上武汉。后来参加了南昌起义，后随军转战至广东。

1927年10月中旬，他当选为中共广东省委候补委员，随后回广州参与广州起义的准备工作。在广州起义前夕，曾到清远组织农民武装攻占县城。他还在广东省委主办的《红旗》半周刊上发表了《北江农军远征述评》一文，总结北江工农革命军的经验教训，号召全省工农团结起来，继续奋斗。

广州起义失败后，周其鉴于1927年12月中旬转移到清远坚持斗争，又曾秘密到广州进行筹款等活动。